Joel et Ellie doivent survivre dans un monde post-apocalyptique où un champignon parasite mortel infecte le cerveau des gens dans ce jeu d'action-aventure à la troisième personne de la PS3 exclusif de Naughty Dog. Vingt ans après une pandémie qui a radicalement transformé la civilisation connue, les humains infectés s'embrouillent et les survivants s'entretuent pour se nourrir et se procurer des armes - littéralement tout ce dont ils peuvent se procurer. Joel, un survivant salé, est embauché pour sortir d'une quarantaine militaire une fille de quatorze ans, Ellie, mais ce qui commence par un simple travail se transforme rapidement en un voyage brutal à travers le pays.