Lorsque les envahisseurs étrangers capturent les saints et emprisonnent leur esprit dans une reproduction numérique de Steelport, il appartient au Boss (qui est désormais le président des États-Unis) de libérer la Terre de ses nouveaux seigneurs oppresseurs. Saints Row IV est un jeu de monde ouvert qui avance l'histoire des Saints de la Troisième Rue en élevant leur statut au plus haut niveau - les leaders du monde libre. Après une invasion extraterrestre catastrophique dans laquelle les extraterrestres transportent les saints vers une simulation bizarro-Steelport, vous devez vous battre pour libérer l'humanité de l'emprise mentale de grandaddy Zinyak en utilisant des super-pouvoirs gigantesques. Echappez à la simulation qui a piégé l'équipage des Saints ou mourrez en essayant.