Le troisième jeu de la série BioShock laisse le fond de la mer pour un tout nouveau décor: la ville flottante de Columbia, vers 1912. Venez chercher une fille nommée Elizabeth, l'ex-détective Booker DeWitt lui trouve plus à lui que il pourrait jamais imaginer. Conçu autrefois comme un symbole flottant des idéaux américains alors que les États-Unis devenaient une puissance mondiale, Columbia a été envoyé en fanfare par un public captivé. Ce qui commence comme une nouvelle tentative d'espoir est radicalement faux, alors que la ville disparaît rapidement dans les nuages, à des endroits inconnus. Le joueur assume le rôle d’ancien agent de Pinkerton, Booker DeWitt, envoyé dans la ville perdue pour sauver Elizabeth, une jeune femme qui y est emprisonnée depuis son enfance. Il développe une relation avec Elizabeth, augmentant ses capacités avec les siennes, de sorte que le couple puisse échapper à une ville qui tombe littéralement du ciel. DeWitt doit apprendre à combattre ses ennemis lors de combats à grande vitesse avec Sky-Line, à livrer des combats à la fois à l'intérieur et dans les nuages et à utiliser des dizaines de nouvelles armes et capacités.