Deux ans après Deus Ex: Human Revolution, Mankind Divided voit Adam Jensen travailler pour contrecarrer une organisation terroriste vouée à la promotion de l'augmentation humaine. Il sert de prequel à Deus Ex, la première entrée de la série. L’action de Deus Ex: Mankind Divided a lieu en 2029, quelques années après les événements de Human Revolution et de l’infâme «Aug Incident» de Panchaea, qui ont causé la mort de millions de personnes aux mains de ceux qui avaient installé des augmentations. Cet événement a provoqué un fossé énorme entre ceux qui ont des augmentations et ceux qui n'en ont pas. Au milieu de cette tourmente émotionnelle, différentes factions cherchent à manipuler le public en modifiant l'opinion publique sur l'augmentation du nombre de ses adversaires afin de faire avancer leur propre programme et de cacher la vérité sur ce qui s'est réellement passé.