La dixième tranche de la franchise de tireurs de longue date présente un tout nouveau scénario dans lequel les États-Unis sont menacés par une coalition de nations sud-américaines. Ils doivent employer un groupe spécial d’agents connus sous le nom de "fantômes" pour survivre. Ce nouveau chapitre de la franchise Call of Duty présente une nouvelle dynamique dans laquelle les joueurs sont du côté d’une nation estropiée qui ne lutte pas pour la liberté, ni pour la liberté, mais simplement pour survivre. Dix ans après un événement de masse dévastateur, les frontières du pays et l'équilibre du pouvoir mondial ont été redéfinis de manière permanente. Comme ce qui reste des forces d'opérations spéciales du pays, un mystérieux groupe connu sous le nom de "Ghosts" mène la lutte contre une puissance mondiale nouvellement émergée et technologiquement supérieure. Le nouveau système Perks offre plus d’avantages que ceux disponibles auparavant. Chaque avantage a une valeur de 1 à 5, et vous avez 8 points à attribuer. Ainsi, par exemple, choisissez 4 avantages d'une valeur de 2 points par pièce, voire de 8 avantages de 1 chacun. Vous pouvez également choisir de vous débarrasser de votre arme secondaire et d'obtenir jusqu'à 11 avantages.