La sixième tranche de la série Splinter Cell de Tom Clancy suit les événements survenus après Splinter Cell: Conviction. Les États-Unis ont une présence militaire dans les deux tiers des pays du monde. Un groupe de pays voyous en a assez et initie un ultimatum terroriste appelé Blacklist - un compte à rebours meurtrier de l'escalade d'attaques terroristes contre les intérêts américains. Sam Fisher est le chef de la 4ème unité nouvellement formée: les unités Echelon: une unité clandestine qui relève uniquement du président des États-Unis. Sam et son équipe doivent traquer ces terroristes par tous les moyens nécessaires et arrêter le compte à rebours de la liste noire avant qu'il ne soit à zéro.