Resident Evil 5 suit Chris Redfield, l’alun des séries, alors qu’il se rend en Afrique de l’Ouest avec sa nouvelle partenaire, Sheva Alomar, pour lutter contre des ennemis infestés de Las Plagas, les Majini. La menace des risques biologiques n'a pas pris fin: au moment même où il semblait que la menace de Resident Evil avait été détruite, une nouvelle terreur se présentait pour envoyer des frissons dans le dos des joueurs. Chris Redfield, le héros du Resident Evil, a suivi la voie du mal dans le monde entier. Après avoir rejoint une nouvelle organisation, Chris se rend en Afrique où la dernière menace bioterroriste est en train de transformer littéralement les habitants et les animaux de la ville en créatures stupides et affolées. Sheva Alomar, sa nouvelle partenaire, apporte sa force, son intelligence et ses talents de tireur d'élite à la mission. Pour survivre, Chris et Sheva doivent travailler ensemble pour relever le défi de découvrir la vérité derrière ce complot pervers. En utilisant un nouveau mode de jeu coopératif à deux joueurs révolutionnaire, les joueurs assument le contrôle de Chris ou de Sheva et font l'expérience de Resident Evil sous un nouveau jour. Dans Resident Evil 5, les joueurs de Capcom ont peur du jour autant que de l’ombre dans les jeux précédents.