Guacamelée! Metroidvania est un jeu à défilement horizontal mettant en scène un luchador dans une quête à travers deux mondes pour sauver la fille d’El Presidente. Le joueur mexicain nommé Juan Aguacate veut sauver le monde lorsque la fille de El Presidente est kidnappée par un méchant charro skeleton. L'histoire se déroule dans un petit village du Mexique et entoure celui-ci. Le joueur parcourt différentes dimensions, notamment "Le monde des morts" et "Le monde des cauchemars" dans le but de sauver la jeune fille qu'il aime.