La suite de Vice City reprend les violences en liberté de la série Grand Theft Auto en 1992 et l’État fictif de San Andreas alors que plusieurs gangs criminels mènent une guerre pour le contrôle des rues. Il y a cinq ans, Carl Johnson s'est échappé des pressions de la vie quotidienne à Los Santos, San Andreas ... une ville en train de se déchirer à cause de problèmes de gangs, de drogue et de corruption. Où les stars de cinéma et les millionnaires font de leur mieux pour éviter les croupiers et les gangbangers. Maintenant, nous sommes au début des années 90. Carl doit rentrer à la maison. Sa mère a été assassinée, sa famille s'est effondrée et ses amis d'enfance se dirigent tous vers le désastre. À son retour dans le quartier, un couple de policiers corrompus le condamne à mort pour homicide. CJ est forcé de faire un voyage qui le conduit à travers tout l'état de San Andreas, pour sauver sa famille et prendre le contrôle des rues.