Les joueurs reviennent dans l'après-Apocalypse après les Darksiders de 2010, cette fois en tant que cavalier de l'Apocalypse, Death, le cavalier pâle, qui cherche à ressusciter Humanity pour effacer le nom de son frère. Darksiders II suit les exploits de DEATH, l’un des quatre cavaliers de l’Apocalypse, dans un conte à tisser parallèle aux événements du jeu original Darksiders. Ce voyage épique propulse DEATH à travers différents royaumes lumineux et obscurs alors qu'il tente de racheter son frère WAR, le cavalier, accusé d'avoir lancé prématurément l'Apocalypse à Darksiders.