Un prophète mystérieusement ressuscité se fraye un chemin à travers les jungles désormais littérales de la ville déchue de New York, poursuivant la lutte contre les envahisseurs extraterrestres malveillants de Ceph. Les joueurs assument le rôle de Prophète à son retour à New York, seulement pour se rendre compte que la ville a été encastrée dans un Nanodome construit par la corrompue Cell Corporation. Le dôme Liberty de la ville de New York est une véritable forêt pluviale urbaine grouillant d'arbres envahis par la végétation, de marécages denses et de rivières grouillantes. Au sein du Liberty Dome, 7 environnements distincts et perfides deviennent connus sous le nom de Seven Wonders. Ce nouveau monde dangereux nécessite l'utilisation d'armes et de tactiques avancées. Le Prophète revêtira un arc composite meurtrier, une Nanosuit améliorée et une technologie extraterrestre dévastatrice pour devenir le chasseur le plus meurtrier de la planète.