Troisième volet de la franchise Assassin's Creed, l'histoire de ce jeu reprend juste après les événements d'Assassin's Creed II, montrant Ezio Auditore se rendant à Rome pour recruter une nouvelle force d'assassins. Brotherhood est le premier jeu de la série à proposer le multijoueur en ligne. L’expérience d’un joueur solo d’Assassin's Creed, saluée par la critique, est de retour et meilleure que jamais alors qu’Ezio revient dans une lutte épique contre le puissant ordre des Templiers. Devenu légendaire Maître Assassin, il doit se rendre dans la plus grande ville d'Italie, Rome, centre du pouvoir, de la cupidité et de la corruption, pour frapper le cœur de l'ennemi. Vaincre les tyrans corrompus retranchés nécessitera non seulement de la force, mais également du leadership, car Ezio commande à toute une Fraternité de se rallier à lui. Ce n’est qu’en travaillant ensemble que les Assassins pourront vaincre leurs ennemis mortels.