Alice est de retour, de même que son emprise fragile sur la réalité. Elle doit traverser à la fois le Londres victorien et le monde obscur du pays des merveilles pour conserver sa santé mentale et découvrir la vérité sur la mort de sa famille, dans cette suite tant attendue d'American McGee's Alice. Alice: Madness Returns a lieu 10 ans après la fin du jeu original. Alice a du mal à se remettre du traumatisme émotionnel provoqué par la perte de toute sa famille dans un incendie mortel. Après avoir passé une décennie dans un asile d'aliénés, elle est finalement confiée à un psychiatre qui pourrait peut-être même l'aider à vaincre les hallucinations cauchemardesques qui la hantent toujours. Alice s'embarque dans une mission pour découvrir la véritable cause de la mort mystérieuse de sa famille, passant d'un Londres sombre et sombre à un pays des merveilles riche et provocant.